La conversión del Centro de Arte Reina Sofía en Museo Nacional en 1988 se apoyó sobre el proyecto de formación de una colección que unificara los fondos estatales de arte moderno y contemporáneo dispersos hasta ese momento. Así, en 1992 se presentó por primera vez, con vocación de permanencia y crecimiento, la Colección del nuevo Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía.
Su primer germen fue la incorporación de los fondos del Museo Español de Arte Contemporáneo, creado en 1894 y desaparecido en 1988. Este contaba con obras premiadas en las Exposiciones Nacionales de Bellas Artes y en el concurso de la Academia de España en Roma, así como con piezas representativas de las vanguardias, provenientes de donaciones y daciones en concepto de pago de impuestos como las realizadas, respectivamente, por los herederos de Julio González (1973) y de Joan Miró (1985). A este primer aporte se unieron los fondos de arte del siglo XX del Museo Nacional del Prado, que contaba con una destacable colección de pintura cubista cedida por el historiador Douglas Cooper. A posteriores donaciones (como las formadas por obras de Le Corbusier en 1988 o Lucio Fontana en 1991) se unió en 1992 el legado Dalí, otorgado por testamento, que completó un capítulo fundamental en la representación de las vanguardias; ese mismo año, el traslado del Guernica de Pablo Picasso dio a la Colección la piedra angular sobre la que bascularía en adelante el discurso museológico.
Junto a todo ello, la Colección creció desde su origen gracias al desarrollo de una firme política de adquisiciones, iniciada en 1987 y dirigida tanto al arte español como a diversos contextos internacionales. De manera destacada,
En la actualidad, la Colección se ha expandido aún más en cuanto a formatos (el cine y el vídeo son campos centrales de desarrollo), ámbitos históricos y marcos geográficos, (América Latina se ha convertido en una línea fundamental de trabajo), lo que permite generar, desde el presente, relatos plurales sobre la modernidad, sus precedentes y sus réplicas. Además, el Museo sigue aumentando los fondos de la Colección mediante su política de adquisiciones, con especial atención a las donaciones y depósitos.